Pelacarsen là một loại thuốc antisense đang được nghiên cứu và phát triển để giảm mức lipoprotein(a) [Lp(a)] cao, một yếu tố nguy cơ tim mạch gây xơ vữa. Thuốc hoạt động bằng cách ngăn chặn quá trình sản xuất apolipoprotein(a) tại gan, đang trong giai đoạn 3 (thử nghiệm Lp(a)HORIZON). 

Pelacarsen được phát triển để ức chế gan sản xuất ra protein gây hại Lp(a), nhắm vào bệnh nhân tim mạch có mức Lp(a) cao, nguy cơ cao bị biến cố tim mạch hoặc hẹp van động mạch chủ. Thuốc được xem là một phương pháp hứa hẹn cho các bệnh nhân có mức Lp(a) cao không được kiểm soát tốt bởi các thuốc giảm cholesterol thông thường như statin. 

Cholesterol lipoprotein mật độ thấp (LDL-C) bao gồm cả hàm lượng LDL-C và cholesterol lipoprotein(a). Các thử nghiêm lâm sàng đã nghiên cứu đánh giá tác dụng của pelacarsen đối với Lp(a)-C và LDL-C được đo trực tiếp, đã được hiệu chỉnh theo hàm lượng Lp(a)-C . Các tác giả đã đánh giá các đối tượng có tiền sử bệnh tim mạch và nồng độ Lp(a) cao được phân ngẫu nhiên vào 5 nhóm với liều pelacarsen tích lũy hàng tháng từ 20-80 mg so với nhóm giả dược. Kết quả nghiên cứu cho thấy, so với giả dược, pelacarsen dẫn đến giảm Lp(a)-C phụ thuộc vào liều lượng

Lipoprotein(a) [Lp(a)] là một yếu tố nguy cơ di truyền, độc lập và có khả năng gây ra bệnh tim mạch. Lp(a) là một yếu tố nguy cơ trong các trường hợp phòng ngừa ban đầu, cũng như ở những bệnh nhân dùng statin. Đặc biệt, alirocumab mang lại hiệu quả giảm nguy cơ đáng kể đối với các biến cố tái phát sau hội chứng mạch vành cấp tính, với mỗi lần giảm 5 mg/dL Lp(a) được dự đoán sẽ làm giảm tỷ lệ biến cố xuống 2,5%.

Trong các nghiên cứu trước đây về pelacarsen, người ta đã quan sát thấy rằng nó không chỉ làm giảm Lp(a) mà còn làm giảm phospholipid bị oxy hóa (OxPL) trên apolipoprotein(a) [apo(a)] và apolipoprotein B-100 (apoB) từ 70% đến 88%, đồng thời làm giảm nhẹ mức lipoprotein mật độ thấp (LDL-C) được báo cáo trong phòng thí nghiệm lên đến 26% và tổng mức apoB lên đến 16% ở liều cao nhất được sử dụng. Sự giảm được ghi nhận trên OxPL-apo(a) và OxPL-apoB không nằm ngoài dự đoán, bởi vì người ta đã chứng minh rằng Lp(a) là chất mang lipoprotein ưu tiên của OxPL. Tuy nhiên, tác dụng lên LDL-C và apoB có phần đáng ngạc nhiên, bởi vì pelacarsen không có tác dụng trực tiếp nào được biết đến đối với quá trình sản xuất apoB ở gan. Liệu những thay đổi trong LDL-C có phải là một hiệu ứng sinh lý thực sự hay là một sản phẩm phụ của việc các phép đo LDL-C trong phòng thí nghiệm bao gồm cả LDL-C thực sự cộng với cholesterol Lp(a) [Lp(a)-C], mà cũng có thể được dự đoán là sẽ giảm, vẫn chưa được biết.

Pelacarsen 80mg là liều thử nghiệm của một loại thuốc antisense (oligonucleotide) tiên tiến, được tiêm dưới da hàng tháng để giảm mức Lipoprotein(a) (Lp(a)) - một yếu tố nguy cơ tim mạch độc lập, bằng cách nhắm vào gen LPA sản xuất apolipoprotein(a) trong gan, giúp giảm Lp(a) lưu hành, hiện đang trong các thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn 3 lớn (như Lp(a)HORIZON) để chứng minh hiệu quả giảm biến cố tim mạch, và đã cho thấy khả năng giảm đáng kể Lp(a) (lên tới 80%) ở các liều khác nhau. 

Tóm lại : Pelacarsen là một chuỗi DNA nhỏ (antisense) phá vỡ mRNA sản xuất Apo(a) trong gan. Khi không có Apo(a), cơ thể không thể tạo ra Lp(a) mới, làm giảm nồng độ trong máu. Liều 80mg được dùng mỗi tháng một lần (QM) thông qua tiêm dưới da.

• Thử nghiệm Giai đoạn 3: Nghiên cứu Lp(a)HORIZON đang đánh giá pelacarsen ở 8.000 bệnh nhân có Lp(a) cao và bệnh tim mạch đã biết.
• Kết quả ban đầu: Các nghiên cứu trước đó cho thấy pelacarsen giảm Lp(a) hiệu quả, phụ thuộc vào liều lượng, với liều thấp hơn cho thấy mức giảm từ 35% đến 80%. 
• Khả năng dung nạp: Thuốc được dung nạp tốt, an toàn, không có tác dụng phụ độc hại nghiêm trọng trên thận hoặc tiểu cầu được ghi nhận, mặc dù nhiễm trùng đường tiết niệu (UTI) có thể cần theo dõi trong các thử nghiệm lớn hơn. 

Tài liệu tham khảo:

1. Pharmacokinetics and Safety of Pelacarsen, a GalNAc₃ ‐Conjugated Antisense Oligonucleotide Targeting Apo(a), in Participants With Mild Hepatic Impairment:https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles
2. Pelacarsen Novartis : https://adisinsight.springer.com/drugs