Sự phát triển của sinh học phân tử trong những thập kỷ gần đây đã mở ra một kỷ nguyên mới trong y học: chuyển dịch từ việc điều chỉnh cơ chế bệnh sinh bằng các phân tử nhỏ (hóa dược) sang sửa chữa trực tiếp vào căn nguyên bệnh ở cấp độ phân tử. Trong đó, liệu pháp gene được xem là mũi nhọn đột phá. Phương pháp này nhắm đến việc đưa một bản sao gene chức năng vào tế bào người bệnh để bù đắp cho gene bị khiếm khuyết hoặc đột biến, từ đó khôi phục khả năng sản xuất protein cần thiết cho cơ thể.

1. Nguyên lý của liệu pháp gene

Cơ sở cốt lõi của liệu pháp thay thế gene là đưa vật liệu di truyền (DNA hoặc RNA) vào nhân của tế bào phù hợp bên trong cơ thể người bệnh. Do các DNA hoặc RNA không thể tự thâm nhập qua màng tế bào và dễ bị phân hủy trong môi trường ngoại bào, phương pháp này đòi hỏi một hệ thống vận chuyển chuyên biệt, gọi là vector chuyển gene.

Hiện nay, các vector có nguồn gốc từ virus là công cụ phổ biến nhất nhờ vào khả năng tự nhiên của virus là thâm nhập vào một hoặc một số loại tế bào cụ thể. Để đảm bảo virus không còn gây bệnh mà trở thành phương thuốc điều trị, người ta loại bỏ hoàn toàn các gene gây bệnh của bản thân virus và thay thế chúng bằng gene điều trị, tức là gene mà chúng ta cần chuyển vào trong tế bào. Hai loại vector chính được ứng dụng trong các thuốc đã phê duyệt bao gồm:

1. Virus liên quan tới adenovirus (adeno-associated virus, viết tắt: AAV): Thường được sử dụng cho liệu pháp in vivo (tiêm trực tiếp vào cơ thể). AAV có ưu điểm là ít gây phản ứng miễn dịch cấp tính và vật liệu di truyền được chuyển vào không tích hợp vào bộ gen vật chủ, giảm thiểu nguy cơ gây đột biến gene không mong muốn. Tuy nhiên nhược điểm là hiệu quả của việc chuyển gene thường không kéo dài.
2. Lentivirus/ Retrovirus: Thường được sử dụng cho liệu pháp ex vivo (lấy tế bào ra khỏi cơ thể, chỉnh sửa gen rồi đưa trở lại). Loại vector này có khả năng tích hợp gene điều trị vào bộ gen của tế bào đích, đảm bảo sự duy trì lâu dài khi tế bào phân chia.

2. Các ứng dụng lâm sàng đã được phê duyệt

Hiện nay, ứng dụng của liệu pháp gene tập trung chủ yếu vào các bệnh di truyền liên quan đến một gene duy nhất, các bệnh ung thư huyết học và đang mở rộng sang các rối loạn chuyển hóa.

2.1. Nhóm bệnh di truyền

Đây là nhóm bệnh có những bước tiến rõ rệt nhất với nhiều chế phẩm thay thế gene đã được FDA (Mỹ) và EMA (Châu Âu) cấp phép. Một số bệnh và liệu pháp điều trị được liệt kê sau đây:

A. Bệnh teo cơ tủy sống loại 1

Bệnh teo cơ tủy sống loại 1 là bệnh ảnh hưởng đến thần kinh vận động gây tử vong sớm trước 2 tuổi ở trẻ nhỏ, di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, do đột biến gen SMN1 dẫn đến thoái hóa tế bào sừng trước tủy sống. Liệu pháp gene điều trị bệnh này là onasemnogene abeparvovec (tên thương mại: Zolgensma), bản chất là sử dụng vector AAV mang gen SMN1 chức năng, có khả năng vượt qua hàng rào máu não để chuyển gene trên vào các tế bào thần kinh vận động.

B. Bệnh Hemophilia B (một dạng bệnh máu khó đông)

Bệnh nhân Hemophilia B bị thiếu hụt yếu tố đông máu IX do đột biến gene mã hóa yếu tố này. Bệnh nhân rất dễ bị chảy máu gây tàn tật hoặc nguy hiểm tính mạng, buộc phải tiêm yếu tố đông máu thay thế thường xuyên để tránh biến chứng. Liệu pháp thay thế gene hứa hẹn có thể giải phóng bệnh nhân khỏi việc phải tiêm chế phẩm máu định kỳ. Ứng dụng liệu pháp gene, người ta đã tạo ra các hoạt chất là etranacogene dezaparvovec (tên thương mại: Hemgenix) và fidanacogene elaparvovec (tên thương mại: BEQVEZ), sử dụng các vector AAV khác nhau để chuyển gene tổng hợp yếu tố đông máu IX vào tế bào gan, giúp gan có thể sản xuất yếu tố đông máu trở lại ở mức đủ để bệnh nhân có thể tự cầm máu.

C. Bệnh beta-Thalassemia (một dạng bệnh tan máu bẩm sinh phổ biến ở Việt Nam)

Bệnh beta-Thalassemia xảy ra do bệnh nhân bị đột biến gene tổng hợp chuỗi beta-globin gây bất thường hình dạng hồng cầu và làm hồng cầu dễ bị phá hủy; bệnh nhân bị bệnh này có thể phụ thuộc truyền máu suốt đời và có tuổi thọ ngắn. Đối với bệnh beta-Thalassemia thể phụ thuộc truyền máu, liệu pháp gen ngoài cơ thể đã mang lại kết quả khả quan. Ứng dụng liệu pháp gene, người ta lấy tế bào gốc tạo máu của bệnh nhân ra khỏi cơ thể, và chuyển gene giúp tổng hợp chuỗi beta-globin vào tế bào này bằng chế phẩm betibeglogene autotemcel (tên thương mại: Zynteglo, bản chất là một vector lentivirus đã được chỉnh sửa gene), sau đó truyền lại tế bào gốc đã chuyển gene vào cơ thể của bệnh nhân để chúng trở về tủy xương và giúp tạo ra hồng cầu bình thường.

D. Bệnh loạn dưỡng võng mạc di truyền

Đây là một bệnh gây mù lòa do đột biến gene RPE65, trước đây không thể điều trị bằng thuốc. Ngày nay, để điều trị bệnh này bằng liệu pháp gene, bác sĩ tiêm vào dưới võng mạc của bệnh nhân chế phẩm voretigene neparvovec (tên thương mại: Luxturna), vốn là một vector AAV mang gen RPE65 để thay thế chức năng cho gene đã bị đột biến.

2.2. Nhóm bệnh Ung thư (Oncology)

Trong ung thư học, liệu pháp gen chủ yếu được ứng dụng dưới hình thức liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên dạng khảm (liệu pháp tế bào CAR-T). Mặc dù là liệu pháp tế bào, quy trình cốt lõi vẫn dựa trên các kỹ thuật thao tác với gene. Ví dụ, đối với các bệnh ung thư tế bào lympho B như bệnh bạch cầu cấp dòng lympho B hoặc u lympho tế bào B lớn lan tỏa, hiện nay đã có các chế phẩm điều trị dựa trên liệu pháp CAR-T như tisagenlecleucel (tên thương mại: Kymriah) dành cho bệnh bạch cầu cấp dòng lympho B và axicabtagene ciloleucel (tên thương mại: Yescarta). Cơ chế của liệu pháp này là chỉnh sửa gen tế bào lympho T của chính bệnh nhân (một loại tế bào miễn dịch có khả năng tiêu diệt tế bào ung thư) ngoài cơ thể để chúng biểu hiện thụ thể CAR và có thể nhận diện đặc hiệu kháng nguyên CD19 trên bề mặt tế bào ung thư, để khi tiêm các tế bào T này trở lại vào cơ thể thì chúng sẽ nhận ra tế bào ung thư và tiêu diệt.

Bên cạnh liệu pháp miễn dịch, chiến lược chuyển gene bổ sung nhằm khôi phục chức năng của các gen ức chế khối u – điển hình là gene TP53– cũng là một hướng nghiên cứu nền tảng. Nguyên lý của phương pháp này là sử dụng vector (thường là adenovirus) để đưa bản sao TP53 bình thường vào tế bào khối u, qua đó tái kích hoạt cơ chế chết theo chương trình (apoptosis) và ức chế sự phân chia tế bào mất kiểm soát. Tuy nhiên, việc chuyển gene thành công vào toàn bộ hoặc phần lớn tế bào trong một khối u đặc kích thước lớn ở người là cực kỳ khó khăn; các tế bào ung thư không nhận được gene ức chế khối u sẽ tiếp tục phát triển và gây tái phát. Do đó, chiến lược này hiện nay thường được xem như một phương pháp hỗ trợ nhằm tăng đáp ứng của khối u với hóa trị và xạ trị hơn là một liệu pháp đơn trị liệu triệt căn.

Một hướng đi khác trong lĩnh vực liệu pháp gen ung thư là vaccine mRNA (messenger RNA). Thay vì đưa DNA để thay thế gen hỏng, vaccine mRNA chuyển nạp vật chất di truyền (mRNA) mã hóa các kháng nguyên đặc hiệu trên bề mặt tế bào ung thư. Khi được tiêm vào cơ thể, mRNA sẽ được các tế bào trình diện kháng nguyên dịch mã để tạo ra protein kháng nguyên và trình diện kháng nguyên này cho các tế bào miễn dịch. Quá trình này kích hoạt mạnh mẽ hệ thống miễn dịch của bệnh nhân (chủ yếu là tế bào T) để nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư một cách chọn lọc. Ưu điểm của vaccine mRNA là khả năng điều chỉnh nhanh chóng, tính sinh miễn dịch cao, và không có nguy cơ tích hợp vào bộ gen.

2.3. Nhóm bệnh tự miễn

Hiện tại, ứng dụng liệu pháp thay thế gen cho các bệnh tự miễn (như Lupus ban đỏ hệ thống, Viêm khớp dạng thấp) vẫn đang ở giai đoạn nghiên cứu tiền lâm sàng. Hướng tiếp cận chính là chuyển gene để thúc đẩy sự biệt hóa của tế bào T điều hòa (T-regs) hoặc tăng biểu hiện các cytokine kháng viêm nhằm tái thiết lập cân bằng miễn dịch. Hiện chưa có chế phẩm thương mại nào được phê duyệt cho nhóm bệnh này.

3. Những hạn chế và rủi ro tồn tại

Mặc dù mang lại hiệu quả lâm sàng ấn tượng, liệu pháp gene đối mặt với các thách thức lớn về an toàn sinh học và kỹ thuật:

• Hiện tượng sinh miễn dịch: Hệ miễn dịch của bệnh nhân có thể nhận diện vỏ capsid của virus (vector) là vật thể lạ và sinh kháng thể trung hòa. Điều này không chỉ làm giảm hiệu quả điều trị (đặc biệt là khi cần tiêm liều nhắc lại) mà còn có thể gây ra phản ứng viêm toàn thân nghiêm trọng hoặc độc tính trên gan.
• Nguy cơ ung thư hóa: Đối với các vector có khả năng tích hợp vào bộ gen (như retrovirus thế hệ cũ), nguy cơ chèn gene làm bất hoạt các gene ức chế khối u hoặc kích hoạt gen sinh ung là một mối quan ngại lớn. Các trường hợp bệnh bạch cầu cấp thứ phát đã được ghi nhận trong các thử nghiệm liệu pháp gen đời đầu. Các vector hiện đại (như AAV hoặc lentivirus thiết kế tự bất hoạt) đã giảm thiểu đáng kể rủi ro này nhưng việc theo dõi dài hạn vẫn là bắt buộc.
• Chi phí điều trị: Chi phí sản xuất vector virus vô cùng đắt đỏ, dẫn đến giá thành sản phẩm thương mại rất cao (ví dụ: Zolgensma và Hemgenix có giá hàng triệu USD mỗi liều), tạo ra rào cản lớn trong khả năng tiếp cận thuốc cũng như làm tăng thêm gánh nặng cho hệ thống bảo hiểm y tế.

4. Những câu hỏi chưa được trả lời

• Thời gian duy trì hiệu quả: Đối với các tế bào có tốc độ phân chia nhanh (như gan ở trẻ em), gene điều trị dạng không tích hợp có thể bị "loãng" sau các chu kỳ phân bào và mất dần tác dụng theo thời gian. Hiện chưa có đủ dữ liệu theo dõi 20-30 năm để khẳng định tính vĩnh viễn của liệu pháp gene trên một số bệnh lý.
• Hiệu quả trên người trưởng thành: Phần lớn thành công hiện tại của liệu pháp gene là trên bệnh nhân nhi. Việc ứng dụng vector AAV toàn thân cho người lớn gặp khó khăn do cần liều lượng vector cao hơn, làm tăng nguy cơ độc tính hoặc phản ứng miễn dịch quá mức.
• Cơ chế gây tử vong hiếm gặp: Một số trường hợp tử vong trong các thử nghiệm lâm sàng vẫn chưa được giải thích đầy đủ về cơ chế bệnh sinh chi tiết.
• Vấn đề đạo đức khi chỉnh sửa gene tế bào dòng mầm: Việc chỉnh sửa gene trên tế bào sinh dục hoặc phôi thai người hiện bị cấm về mặt đạo đức và pháp lý quốc tế do các hệ quả di truyền chưa lường hết được đối với thế hệ sau.

5. Kết luận

Liệu pháp gene đại diện cho một bước tiến quan trọng của y học chính xác, chuyển từ điều trị hậu quả sang điều trị căn nguyên. Tuy nhiên, việc ứng dụng lâm sàng đòi hỏi sự cân nhắc thận trọng giữa lợi ích và nguy cơ. Các bác sĩ lâm sàng và cộng đồng cần tiếp cận thông tin dựa trên bằng chứng, phân biệt rõ giữa các liệu pháp đã được phê duyệt và các thử nghiệm đang nghiên cứu, cũng như cảnh giác trước các dịch vụ quảng cáo liệu pháp gen chưa được kiểm chứng.